SLE，也就是系統性紅斑狼瘡，是一種經典復雜的、全身多系統受累的自身免疫性疾病，異質性極大，發病機制尚未明確，目前治療仍面臨巨大挑戰，開發新型藥物及探索新型療法仍是學者們關注的熱點。
近年來，隨著分子生物學和免疫學技術的發展，許多針對SLE發病機制中不同環節的特異性生物制劑應運而生。作為一種選擇性針對參與免疫反應或炎癥過程的分子或以受體為靶目標的單克隆抗體或天然抑制分子的重組產物，目前用于治療SLE的生物制劑根據作用機制可分為5類，具體分類及各類生物制劑應用情況如下：
一、針對B細胞的生物制劑
1.抗CD20單抗——利妥昔單抗
利妥昔單抗（RTX）是首個用于治療SLE的生物制劑，屬于人鼠嵌合的抗B細胞CD20的單克隆抗體，可選擇性清除CD20+B細胞，減少自身抗體產生，目前歐洲約0.5%-1.5%的SLE患者在該藥適應癥外使用。部分研究顯示，RTX能有效改善SLE各種臨床表現，包括狼瘡性腎炎、神經精神狼瘡、血管炎和血液系統受累，主要用于不能耐受或傳統療效不佳或有嚴重臟器受累的SLE，使其獲得臨床緩解，且耐受性良好，不良反應主要為過敏、感染。值得注意的是，單獨應用RTX并不足夠，而應與激素和免疫抑制劑聯合使用。
 
2.抗B淋巴細胞刺激因子抑制劑——貝利木單抗
貝利木單抗是人源化IgG1型單克隆抗體，可特異性抑制B淋巴細胞刺激因子，從而抑制B細胞發育成熟，誘導B細胞凋亡，是近50多年來獲批準用于治療SLE的首個生物制劑，2011年獲得美國和歐盟批準，用于自身抗體陽性的成年SLE患者的治療，2013年西班牙自身免疫病工作組在臨床指南中指出可將貝利木單抗用于治療SLE，但在國內尚未獲批準。研究顯示，貝利木單抗可使大部分SLE患者獲得臨床緩解，各項評分和臨床癥狀均得到改善，還可延緩復發，且安全性良好，在激素和免疫抑制劑基礎上加用貝利木單抗可降低患者復發率。
 
3.抗CD22單抗——依帕珠單抗
依帕珠單抗是人源化抗CD22單克隆抗體，主要發揮免疫調節作用。研究顯示，依帕珠單抗聯合傳統藥物治療中重度SLE可持續降低疾病活動度，改善患者生活質量，且不良事件發生率未見增加。
 
二、改變T、B細胞相互作用的生物制劑
1.抗CTLA4——阿巴西普（Abatacept）
阿巴西普是一種水溶性完全人源化的CTLA4-IgG1融合蛋白，可抑制T、B細胞間的協同作用，SLE小鼠模型實驗已證實其可抑制免疫應答，從而減少自身抗體的產生，減輕腎臟病變，緩解病情；部分臨床試驗則表明其與安慰劑相比并未顯示很好的治療效果，且不良反應升高。
 
2.抗CD40L單抗——BG9588
CD40L與CD40結合在T、B細胞相互作用及B細胞增殖、活化中起重要作用，導致自身抗體的產生和狼瘡腎損傷。BG9588是人源化抗CD40L單抗，目前缺乏大規模研究，且現有結果差異較大，還需進一步研究。
 
3.抗CD11a單抗——依法珠單抗
依法珠單抗是重組人源化抗CD11a單克隆抗體，研究顯示其能有效改善亞急性皮膚型狼瘡和盤狀紅斑狼瘡的皮損。
 
三、與免疫耐受相關的生物制劑
阿貝莫司（LJP394）是一種B細胞的耐受原，是LJP公司開發的、以三乙二醇為骨架、具有免疫調節功能的合成肽，可特異性結合dsDNA抗體，阻斷其與組織的結合，從而防止SLE的發生，但也有研究認為其對狼瘡性腎炎和腎外癥狀無明顯改善作用，確切療效還需進一步大規模研究證實。此外，靜脈注射免疫球蛋白和重組人DNA酶治療SLE也在研究中。
 
四、細胞因子相關的生物制劑
1.抗腫瘤壞死因子抑制劑——英夫利昔單抗
英夫利昔單抗是人鼠嵌合型腫瘤壞死因子特異性抑制劑，現有研究顯示其可改善難治性SLE患者臨床癥狀，減輕炎癥反應，但對自身抗體無影響，且應警惕誘發SLE樣綜合征，其安全性和長期療效還有待進一步評價。
 
2.IL-1受體拮抗劑——阿那白滯素
阿那白滯素是重組人IL-1受體拮抗劑，開放性臨床實驗表明其可部分改善關節癥狀，但易復發，對肌肉疼痛無顯著影響，治療狼瘡性腎炎的效果尚在研究中。
 
3.抗IL-6——托珠單抗
托珠單抗（Tocilizumab）是重組人源化抗人IL-6受體IgG1的單克隆抗體，在狼瘡小鼠模型研究中發現其可延遲狼瘡性腎炎的發生，臨床觀察顯示其可使SLE的疾病活動度和抗dsDNA抗體水平下降，但感染的發生率升高，故安全性尚待進一步評價。
 
4.抗IFN-a
抗IFN-a抗體：包括羅利珠單抗（Rontalizumab）和西法木單抗（Sifalimumab），部分研究未獲得臨床研究終點，其療效和安全性還需進一步研究。
抗IFN-a受體抗體：MEDI-546為抗IFN-a受體抗體，其治療SLE的臨床試驗還在開展中。
免疫接種IFN-a：IFNa-Kinoid（IFN-K）是無活性IFN-a結合到鑰孔血藍蛋白（KIH）的自身免疫病疫苗，狼瘡小鼠模型研究顯示其可緩解蛋白尿和腎臟病理改變，臨床試驗仍在開展中。
 
五、其他
依庫珠單抗是人源化抗C5單克隆抗體，可通過抑制補體C5活化，減少炎癥介質的產生和組織損害。動物實驗表明其可延緩腎臟病理損害，延長生命，但應警惕感染。此外，T細胞疫苗、Toll樣受體抑制劑也在研究當中。
 
來源：廣東省第二人民醫院風濕免疫科 

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